Este será el regreso de la piloto suiza a la IndyCar tras su última participación en el año 2015 con Andretti. La de 2021 será la sexta edición de la Indy 500 en la que competirá. Su mejor resultado fue un décimo cuarto puesto en su debut en 2010. De Silvestro se ha mostrado feliz con poder volver a la categoría.